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Tipo do documento: Dissertação
Título: Planejamento, síntese, caracterização e avaliação biológica preliminar de derivados quinolínicos-sulfonilacetoidrazida como potenciais fármacos anti-inflamatórios
Título(s) alternativo(s): Design, synthesis, characterization and preliminary biological evaluation of quinoline-sulfonylacetohydrazide derivatives as potential anti-inflammatory drugs
Autor: Menezes, Karla Joane da Silva
Primeiro orientador: Moura, Ricardo Olímpio de
Primeiro coorientador: Nascimento, Igor José dos Santos
Primeiro membro da banca: Hage-Melim, Lorane Izabel da Silva
Segundo membro da banca: Araruna, Maria Elaine Cristina
Resumo: A inflamação é um processo de defesa do organismo frente a patógenos e/ou outros fatores de natureza física, química ou biológica, podendo ocasionar em um processo agudo ou crônico, cujos sinais e sintomas são caracterizados como dor, rubor, calor, edema e pode agravar para perda da função tecidual. A terapia farmacológica existente é constituída principalmente por anti-inflamatórios esteroidais e não-esteroidais, entretanto, ambas as classes têm uma acentuada quantidade de efeitos adversos. Diante disso, o objetivo desse trabalho foi planejar, a partir de um composto natural, derivados quinolínicos-N-acilidrazônicos com potencial atividade anti-inflamatória. Para tal, foi realizada a síntese e caracterização dos derivados híbridos, com rotas sintéticas já descritas e consolidadas no laboratório, com base em compostos presentes na literatura que já apresentam atividade anti-inflamatória. Além disso, foram executados estudos in vitro, nos quais macrófagos da linhagem J774 foram cultivados e utilizados nos experimentos de citotoxicidade dos compostos e a atividade anti-inflamatória foi medida pela capacidade de inibição da produção de óxido nítrico (NO). Adicionalmente, o possível mecanismo de ação dos compostos foi avaliado por meio de ancoragem molecular em diferentes alvos de inflamação, incluindo a COX-2 complexada com ácido mefenâmico (PDB ID: 5IKR), a iNOS complexada com inibidor AR-C95791 (PDB ID: 3E7G) e o NLRP3 complexado com NP3-146 (PDB ID: 7ALV), no programa GOLD 2022.3.0; bem como simulações de dinâmica molecular para os melhores complexos. Em seguida, foi realizada a predição do perfil farmacocinético in silico, utilizando os programas SwissADME, pkCSM e Xenosite. Como resultado, foram planejados 5 compostos finais (KMR-01 a KMR-05), os quais dois foram sintetizados (KMR-01 e KMR-04). Com relação aos estudos in vitro, os compostos testados (intermediário KM-02, KMR-01 e KMR-04) não apresentaram citotoxicidade até a concentração de 125 µM, sendo essa a maior concentração utilizada na avaliação da produção de NO. O KMR-04, o único testado, apresentou inibição da produção de NO em todas as concentrações testadas (0,9-125 µM), permitindo vislumbrar seu potencial por essa via. Já na ancoragem molecular, o KMR-05 demonstrou melhor potencial anti-inflamatório. Assim, os complexos de KMR-04 e KMR-05 com iNOS foram utilizados nas simulações de dinâmica molecular, nas quais ambos os compostos demonstraram resultados promissores. São necessários estudos posteriores que permitam avaliar, com robustez, um futuro composto lead anti-inflamatório.
Abstract: Inflammation is a process of the body's defense against pathogens and/or other factors of a physical, chemical or biological nature, which can lead to an acute or chronic process, whose signs and symptoms are characterized as pain, redness, heat, edema and can worsen to loss of tissue function. Existing pharmacological therapy consists mainly of steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs, however, both classes have a significant number of adverse effects. Therefore, the objective of this work was to plan, based on a natural compound, quinolinic-N-acylhydrazonic derivatives with potential anti-inflammatory activity. To this end, the synthesis and characterization of hybrid derivatives was carried out, with synthetic routes already described and consolidated in the laboratory, based on compounds present in the literature that already show anti-inflammatory activity. Furthermore, in vitro studies were carried out, in which macrophages of the J774 lineage were cultivated and used in the compounds cytotoxicity experiments and the anti-inflammatory activity was measured by the ability to inhibit the production of nitric oxide (NO). Additionally, the possible mechanism of action of the compounds was evaluated through molecular docking on different inflammation targets, including COX-2 complexed with mefenamic acid (PDB ID: 5IKR), iNOS complexed with AR-C95791 inhibitor (PDB ID: 3E7G) and NLRP3 complexed with NP3-146 (PDB ID: 7ALV), in the GOLD 2022.3.0 program; as well as molecular dynamics simulations for the best complexes. Next, the in silico pharmacokinetic profile was predicted using the SwissADME, pkCSM and Xenosite programs. As a result, 5 final compounds were designed (KMR-01 to KMR-05), of which two were synthesized (KMR-01 and KMR-04). Regarding in vitro studies, the compounds tested (intermediate KM-02, KMR-01 and KMR-04) did not show cytotoxicity up to a concentration of 125 µM, which is the highest concentration used in evaluating NO production. KMR-04, the only one tested, showed inhibition of NO production at all concentrations tested (0.9-125 µM), allowing us to glimpse its potential through this route. Regarding molecular docking, KMR-05 demonstrated better anti-inflammatory potential. Thus, the complexes of KMR-04 and KMR-05 with iNOS were used in molecular dynamics simulations, in which both compounds demonstrated promising results. Further studies are needed to robustly evaluate a future anti-inflammatory lead compound.
Palavras-chave: Inflamação
Derivados N-acilidrazônicos
Síntese orgânica
Estudos in silico
Área(s) do CNPq: CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Universidade Estadual da Paraíba
Sigla da instituição: UEPB
Departamento: Pró-Reitoria de Pós-Graduação e Pesquisa - PRPGP
Programa: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas - PPGCF
Citação: MENEZES, Karla Joane da Silva. Planejamento, síntese, caracterização e avaliação biológica preliminar de derivados quinolínicos-sulfonilacetoidrazida como potenciais fármacos anti-inflamatórios. 2024. 108 p. Dissertação (Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas - PPGCF) - Universidade Estadual da Paraíba, Campina Grande, 2024.
Tipo de acesso: Acesso Embargado
URI: http://tede.bc.uepb.edu.br/jspui/handle/tede/4950
Data de defesa: 18-Mar-2024
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