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Tipo do documento: Dissertação
Título: Estudo in silico com possíveis alvos terapêuticos e in vitro anti-leishmania de derivados espiro-acridínicos
Autor: Almeida, Fernanda Silva 
Primeiro orientador: Moura, Ricardo Olímpio de
Primeiro coorientador: Lima, Tatjana Keesen de Souza
Primeiro membro da banca: Castellano, Lúcio Roberto Cançado
Segundo membro da banca: Lima Junior, Claudio Gabriel
Resumo: A leishmaniose é considerada como doença negligenciada pela Organização Mundial da Saúde, onde o Brasil está nas estatísticas mundiais de países com maior prevalência dessa patologia. Essa doença engloba diversas manifestações clínicas que vão desde lesões cutâneas ulcerosas simples a formas mucocutâneas desfigurantes, e a forma visceral da doença, que pode ser fatal quando não tratada. O tratamento das leishmanioses é feito através da administração de antimoniais pentavalentes, que apresentam diversas limitações, como a dolorosa administração por via parenteral e a elevada toxicidade, sendo pouco satisfatórios, assim destaca-se a importância no desenvolvimento de novos medicamentos que sejam capazes de diminuir esses efeitos. Diante disso, este trabalho propõe um estudo in silico com possíveis alvos terapêuticos e a avaliação da atividade anti-Leishmania in vitro de compostos espiro-acridínicos frente as formas promastigota e amastigota da Leishmania infantum. Neste estudo foram analisados 10 compostos espiro-acridínicos da série AMTAC. No estudo in silico, foram analisados docking molecular com as enzimas Esterol 14-alfa dimetilase, Tripanotiona redutase e Topoisomerase I, utilizando o software Hyper Chem v. 8.0. As estruturas tridimensionais das enzimas usadas no docking molecular, foram obtidas diretamente do Protein Data Bank (PDB). Todos os compostos apresentaram interação com os alvos estudados, do tipo pontes de hidrogênio e/ou hidrofóbicas, que foram significativas. Quanto a avaliação da atividade in vitro anti-Leishmania, avaliada utilizando o teste colorimétrico do brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-zil)-2,5-difeniltetrazolio, foram observados valores de IC50 de 1,109 a 6,058 μg/mL), com exceção do AMTAC 09 (IC50 > 400 μg/ml). Os resultados dos compostos estudados foram melhores do que o antimonial de meglumina (IC50= 25610 ±1,46μg/ml). Nesta série foi possível observar através da relação estrutura- atividade que o AMTAC 01 (IC 50= 2,039 ± 0,06 μg/ml), tido como estrutura base para o desenvolvimento dos variados spiro-acridínicos aqui estudados, e o AMTAC 11 (IC50= 1,109μg/mL), radical dimetilamino substituinte, parece favorecer a atividade farmacológica, provavelmente devido aos efeitos eletrônicos doadores e lipofílicos positivos. Quanto a atividade na forma amastigota da Leishmania. infantum dos compostos mais ativos, destaca-se expressiva atividade do AMTAC 11 (EC50= 0,974 ± 0,2 μg/mL), sendo maior que seus controles positivos, antimoniato de meglumina (EC50= 112.800 ±12μg/Ml) e anfotericina B (1,597±0,26 μg/ml). No estudo de docking molecular, os derivados espiro-acridínicos que apresentaram melhor perfil de interação com os alvos estudados foram os AMTAC 13 (R1= NO2) e AMTAC14 (R3= NO2) e que também apresentaram uma atividade anti-Leishmania expressiva. Nenhum dos derivados apresentou citotoxicidade para hemácias de origem humana (HC50= > 400 μg/ml). Dessa forma, podemos concluir que os compostos espiro-acridínicos apresentam potencial efeito contra a Leishmania, porém são necessários estudos mais aprofundados para uma melhor compreensão do seu possível mecanismo de ação.
Abstract: Leishmaniasis is considered as a neglected disease by the World Health Organization, where Brazil is in the world statistics of countries with a higher prevalence of this pathology. This disease encompasses several clinical manifestations ranging from simple ulcerous cutaneous lesions to disfiguring mucocutaneous forms, and the visceral form of the disease, which can be fatal when left untreated. The treatment of leishmaniasis is done through the administration of pentavalent antimonials, which present several limitations, such as painful parenteral administration and high toxicity, being unsatisfactory, highlighting the importance in the development of new drugs that are able to decrease these effects. Therefore, this work proposes an in silico study with possible therapeutic targets and the evaluation of the anti-Leishmania activity in vitro of spiro-acridine compounds against the promastigote and amastigote forms of Leishmania infantum. In this study 10 spiro-acridine compounds of the AMTAC series were analyzed. In the in silico study, molecular docking with the enzymes Esterol 14-alpha dimethylase, Tripanotiona retutase and Topoisomerase I, using Hyper Chem v. 8.0 software. The three-dimensional structures of the enzymes used in molecular docking were obtained directly from the Protein Data Bank (PDB). All of the compounds showed interaction with the hydrogenated and / or hydrophobic bridges studied, which were significant. Regarding the evaluation of in vitro anti-Leishmania activity, evaluated using the colorimetric test of 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide, IC50 values of IC50 of 1.109 to 6.058 μg / mL were observed), except AMTAC 09 (IC 50> 400 μg / ml). The results of the compounds studied were better than the meglumine antimonial (IC50 = 25610 ± 1.46μg / ml). In this series, it was possible to observe the structure – activity relation of AMTAC 01 (IC50 = 2.039 ± 0.06 μg / ml), used as the base structure for the development of the various spiro-acridines studied, and AMTAC 11 (IC 50 = 1.109μg / mL), dimethylamino radical, seems to favor pharmacological activity, probably due to positive electron donors and lipophilic effects. As for the activity in the amastigote form of Leishmania infantum of the most active compounds, there is a significant activity of AMTAC 11 (EC50 = 0.974 ± 0.2 μg / mL), being greater than its positive controls, meglumine antimoniate (EC50 = 112,800 ± 12μg / ml) and amphotericin B (1.597 ± 0.26 μg / ml). In the molecular docking study, the spiro-acridine derivatives that presented the best interaction profile with the target were AMTAC 13 (R1 = NO2) and AMTAC14 (R3 = NO2) and also showed significant anti-Leishmania activity. None of the derivatives showed cytotoxicity to erythrocytes of human origin (HC50 => 400 μg / ml). Thus, we can conclude that spiro-acridine compounds have a potential effect against Leishmania, but more studies are needed to better understand of its possible mechanism of action.
Palavras-chave: Acridina
Anti-promastigota
Anti-amastigota
Atividade leishmanicida
Anti-promastigote
Anti-amastigote
Acridine
Área(s) do CNPq: CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Universidade Estadual da Paraíba
Sigla da instituição: UEPB
Departamento: Pró-Reitoria de Pós-Graduação e Pesquisa - PRPGP
Programa: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas - PPGCF
Citação: ALMEIDA, F. S. Estudo in silico com possíveis alvos terapêuticos e in vitro anti-leishmania de derivados espiro-acridínicos. 2018. 117f. Dissertação (Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas - PPGCF) - Universidade Estadual da Paraíba, Campina Grande, 2018.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
URI: http://tede.bc.uepb.edu.br/jspui/handle/tede/3299
Data de defesa: 12-Mar-2018
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